En 1996, el italiano tuvo su debut en la máxima categoría, pilotando para la escudería Minardi durante media temporada, tras la cual fue reemplazado por Giovanni Lavaggi. No obstante, su destaque en la Fórmula 1 se produciría en 1997, al lograr su primer podio al volante de un Jordan. 1998 fue el año en el que obtuvo su primera pole position, en el Gran Premio de Austria, esta vez al volante de un Benetton. Durante las siguientes tres temporadas, la escudería italiana tuvo serias dificultades para lograr buenos resultados. Cuando Benetton se transformó en Renault, Fisichella no fue mantenido como piloto titular del equipo.
Tras regresar en 2002 a la escudería de Eddie Jordan, el piloto romano lograría su primera victoria en circuntancias excepcionales por delante de la poderosa McLaren de Kimi Raikkonen en el Gran Premio de Brasil de 2003. Al año siguiente, ocupando uno de los puestos titulares del equipo Sauber, los resultados no fueron buenos, y finalizó la temporada en un discreto undécimo lugar, con 22 puntos en su haber.
La temporada 2005 de Fórmula 1 marcó el pase de Fisichella al equipo Renault F1. En la primera carrera del año, el Gran Premio de Australia, el piloto italiano obtuvo la pole y la segunda victoria de su carrera. Ya en la temporada 2006, Fisichella gano su tercer GP en Malasia, y terminó la temporada en cuarta posición, ayudando a su equipo (Renault) a conseguir su segundo título mundial.
Después de una decepcionante temporada 2007 (su máximo logro fue una cuarta plaza en Mónaco), Renault decidió prescindir de Fisichella. Pocas semanas después, se supo que la escudería Force India F1 se hizo con los servicios del piloto italiano para la temporada 2008, junto al alemán Adrian Sutil. En las primeras carreras, Fisichella mostró un buen rendimiento, superando a su compañero y con un décimo puesto como mejor resultado. Sin embargo, sumó dos abandonos en la primera curva (en Australia y Turquía). En Monza, Fisichella consigue pasar a la Q2 por primera vez con un Force India, pero no pudo acabar la carrera. En el Gran Premio de Singapur logra marchar en el 3º puesto desde la vuelta 19 hasta la 27, en la que pasaría a ser 2º. En la vuelta 29 ingresaría en boxes y perdería el puesto, para acabar la carrera 14º.1 Finalmente, termina el año sin puntuar por primera vez desde su debut, a pesar de sus esfuerzos con el peor monoplaza de la parrilla tras la quiebra de Super Aguri.
En 2009, Fisichella sigue junto con su actual compañero Adrian Sutil en Force India, mientras que Vitantonio Liuzzi vuelve a ser el piloto reserva. Tras el Gran Premio de Europa de 2009, se empezó a rumorear que Force India permitiría a Fisichella subirse al F60 de Ferrari para el Gran Premio de Bélgica, sustituyendo a Luca Badoer por su flojo rendimiento; mientras que Giancarlo sería sustituido por el segundo clasificado de GP2, el ruso Vitaly Petrov. Sin embargo, en el Gran Premio de Bélgica logró la primera pole position 61 carreras después, y la primera para Force India. En carrera, Kimi Raikkonen le superó y Fisico logró ser segundo, acabando a sólo 9 décimas del finlandés, consiguiendo los primeros puntos y el pirmer podio para la escudería Force India. El 3 de septiembre de 2009, fue contratado por la Scuderia Ferrari para las competir junto a Kimi Räikkönen hasta el final de temporada, reemplazando al piloto probador Luca Badoer desde el Gran Premio de Italia. Fisichella esperaba que luego de sus buenos resultados en Spa, con Force India, también lo haría con Ferrari. Sin embargo, pese a mejorar las prestaciones de Badoer, Fisichella tiene que luchar para adaptarse al F60 y no logra puntuar, en Monza acabó 9º; en Marina Bay acabó 13º, en Suzuka terminó 12º y en Interlagos finalizó 10º.